高压氧治疗在伤口治疗中的应用

James 慢伤前沿 2016-08-13



要点：

高压氧（HBO2）可以促进伤口愈合。

灌注良好的伤口没有必要使用高压氧，但对于缺氧或缺血伤口有效，例如糖尿病溃疡、静脉溃疡、失败的移植和皮瓣、坏死软组织感染和难治性骨髓炎。

伤口愈合中，缺氧是指氧气供应不足而妨碍正常的愈合过程。高压氧可以提供所需氧气，刺激和支持伤口愈合。

高压氧可以对抗感染，如气性坏疽。高压氧可以直接作用于厌氧菌、增强白细胞和巨噬细胞活性以及强化抗生素效果。

高压氧是一种相对安全的非侵入性治疗。可能的副反应包括中耳和肺的气压伤和近视。禁忌症包括心功能不全和严重的阻塞性肺病。

Abstract

氧气是现代医学应用中一种最具多功能和效力的制剂。氧气在高压状态下的治疗应用被称为高压氧治疗（Hyperbaric therapy, HBO2），在辅助伤口愈合方面的应用已经40多年。高压氧有一些特定的生物作用机制，可以促进伤口愈合，包括组织的过度氧合、血管收缩、炎性细胞因子的抑制、生长因子上调、抗菌作用、抗生素的强化、以及对白细胞的作用等。本文将会探讨高压氧在促进问题伤口愈合方面的生物和生理特性。

高压氧最早于上世纪30年代用于潜水员的再加压（Behnke），50年代还被用于增强肿瘤放疗的效果（Churchill-Davison）。几年后，高压氧又被用于对心脏手术患者的支持、治疗梭菌性气性坏疽和一氧化碳中毒。1965年人们使用高压氧治疗煤矿爆炸受伤人员的CO中毒时，发现高压氧可以加速伤口愈合。尽管高压氧在临床应用已经有很长的历史，但人们依然在对其作用机制进行研究。随着人们对氧气与活体生物相互作用方式了解的加深，新的治疗应用不断涌现。如今，高压氧的医学应用是一门不断发展的学科。

缺氧（Hypoxia）的作用

缺氧或低氧是指没有足够的氧气供应支持各种生物过程。有可能在伤口的一个区域存在缺氧而在临近区域则没有。同样，缺氧也可能是时间依赖性的，有时氧气足以满足组织的基础活动，而又在其它时间不足以支持生长或愈合。因此，很难用一个绝对的氧分压值来定义所有情况下的缺氧状态。麻醉中对缺氧的定义是氧饱和度低于90%，或动脉氧分压小于60mmHg[7]。显然这比下肢溃疡愈合所需的组织氧分压水平（40mmHg）要高[8, 9]。在伤口愈合中，缺氧可以被定义为氧气供应不足以支持正常的伤口愈合过程。

并非所有的低氧效应都是不好的。事实上所有的伤口在初期均有低氧组织区域。伤口微环境中的局部缺氧可诱发一些愈合过程的出现，例如白细胞粘附、血管新生、胶原形成和骨生成。当缺氧严重时，会出现持久的或广泛的有害组织效应。

缺血-再灌注损伤：当缺氧范围超出局部伤口环境时，会出现缺血-再灌注损伤，过程中会产生活性氧分子（ROS），包括氧自由基。初期，这通常会先引起血管收缩，随后出现血管扩张，但作用有赖于组织血管上皮受体。内皮细胞受损后，血管内皮细胞会释放前列腺素、炎性细胞因子（TNF-alpha & IL-6）和一氧化氮。随后的细胞膜过氧化反应进一步加重细胞损伤。

随着毛细血管通透性增加和组织水肿的累积，复合损伤进一步使循环受损。通过外科手段或药物重建循环，使血液到达缺血区域，为更多自由基的形成提供了新的氧气，结果使得损伤暂时加重。发生大范围损伤时，炎症细胞因子的释放（可能还有自由基）超出了正常调控机制能力，可能会导致多脏器衰竭。因此，氧气耗竭会引起一系列持久和灾难性的事件。

高压氧

高压氧可以为组织愈合提供药理学计量的氧气。一次典型的伤口治疗包括90分钟的纯氧治疗，压力为45海深尺（Feet of seawater, FSW）、或13.7海深米（m of seawater, MSW）、或1.38Bar。这相当于2.36个绝对大气压的100%氧气。在针对潜水相关损伤的再加压治疗中，患者可能需要暴露在60FSW（18.3m／2.8大气压／284千帕）至0FSW的氧气中至少4小时。

高压氧舱有多人舱或单人舱。多人舱能一次治疗多个患者，患者通过面罩或头罩来吸氧。单人舱仅能容纳一名患者，舱中含有100%氧气。



图1: 多人舱



图2: 多人舱中患者通过面罩吸氧



图3: 单人舱

一次高压氧治疗可以为组织提供高于正常水平11倍的氧气，可达620mmHg。大部分慢性伤口都有缺氧，而高压氧可以提供氧气以刺激和支持伤口愈合。下表列出了一些高压氧治疗中的典型氧合水平。

PO2 values（氧分压）

ATAs（绝对大气压）

1.0 Air

1.0 O2

2.4 O2

air

159

760

1824

alveolar

104

673

1737

arterial

100

660

1700

venous

36

60

1650

muscle

29

59

250

subcutaneous

40

200-300

250-500

chronic   wound

15

200-400

660

chest   tcp02

67

450

1312

foot   tcp02

63

280

919

Table   1: Tissue PO2 values (tcpO2 = transcutaneous oxygen pressure). Adapted   from Sheffield PJ. Measuring tissue oxygen tension: a review. Undersea Hyperb   Ned 1998; 25: 179-88.

在伤口治疗中使用高压氧时，可以形成氧气的短暂脉冲，每24小时90分钟。尽管短暂的氧气水平升高并不能显著影响伤口愈合，高压氧治疗可以在治疗停止后以多种方式影响伤口。高压氧影响组织的主要途径有8种，包括：

氧气的压力效应

氧气的血管收缩效应

100%氧气浓度对弥散梯度的作用

缺血组织的超氧合

炎症细胞因子的下调

生长因子的上调

对白细胞的作用

抗菌效应

氧气的压力效应：高压氧对于气泡病、减压病合气体栓塞有很好的效果。高压氧可以减小气泡对于组织的损害。

氧气的血管收缩效应：高压氧可以显著减少水肿，对于再灌注损伤、挤压伤、腔室综合症、烧伤、伤口愈合、皮瓣移植等均有好处。

氧气的弥散效应：100%氧气可以促进减压病患者氮从组织中扩散出来。氧气在伤口愈合中的作用主要与组织中的氧气聚集有关，而不是扩散运动。然而，氧气进入伤口的速率受其从毛细血管向外扩散的速率影响。水肿会阻碍氧气在伤口中的富集和增加毛细血管间的扩散距离。即使是轻微的组织水肿增加也会显著延缓氧气进入组织的速率，从而造成组织缺氧。

组织的超氧合：缺氧组织的氧合作用是高压氧加速伤口愈合的关键机制之一。很多研究均显示伤口获得的氧气与氧气剂量有关。然而，氧气是一种强效的药物，与其它药物一样，可能会用量过多或过少。慢性伤口通常处于缺氧状态，高压氧治疗可以纠正低氧，虽然短暂。高压氧治疗结束后其仍可以通过特定机制来加速伤口愈合过程。慢性伤口的氧合会随着高压氧的治疗而改善。研究显示对于放疗伤口，高压氧可以诱发血管新生，在14次氧疗后会变得非常显著，而且会在高压氧治疗结束后持续数年。一个典型的慢性伤口通常需要20至30次高压氧治疗。这可能反映了维持伤口愈合所需的新生血管量。



图4: 高压氧引起的伤口血管化增加

细胞因子的下调和生长因子的上调：高压氧能够对很多对伤口愈合很重要的细胞因子和生长因子发挥有益的影响作用。高压氧可以通过pro-al(I)mRNA表达来上调胶原蛋白的合成。在兔耳伤口实验中，发现高压氧可以上调PDGF-beta受体mRNA表达。在缺血皮瓣治疗中，高压氧能上调成纤维细胞生长因子（FGF），产生比单独使用FGF更强的效果。在FGF无效的情况下，高压氧可以增强其效果。在Crohn病患者中，高压氧治疗可以降低IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-alpha的水平。单次高压氧治疗使得正常大鼠的TNF水平升高。不同生理情况下，高压氧可以上调或下调生长因子表达。低氧可以上调VEGF，然而高压氧治疗引起的高氧状态也可以上调该因子。高压氧也可以增强TGF-beta1和PDGF-beta的作用。

高压氧的悖论

缺氧和高压氧可以对一些生物过程和生长因子刺激或上调。到目前为止，已经发现血管生成、胶原合成、破骨细胞活性、VEGF释放等受此影响。其它可能的候选包括TNF-alpha和EPO。然而，目前还不清楚氧气如何在缺氧和高氧状态下都能刺激生物过程。这种氧气与伤口愈合之间的矛盾关系被称为“氧气悖论”（Oxygen Paradox）。

成纤维细胞被刺激合成胶原蛋白的的一种机制是通过过氧化，可以出现在低氧伤口和高压氧治疗中。高压氧产生的过氧化物与缺氧时的一种刺激物类似。另一种机制是缺氧对细胞因子刺激，然后高氧又进一步上调这些细胞因子。这种机制适用于白介素和TNF。对于生长因子和细胞因子的确切释放时间存有疑问，有研究显示VEGF、TGF-beta和PDGF-beta呈现双相释放特点，它们的释放受缺氧和高氧刺激，但在常氧状态时最低。此外，高氧会进一步加强VEGF的活性。

比较清楚的是生物活性物质如细胞因子和生长因子受到很多刺激物的调控。氧气、细胞因子、生物活性物质和金属似乎在伤口愈合过程中扮演关键角色。

氧气与感染

氧气对于吞噬作用和中性粒细胞或多形核细胞（PMNs）的杀菌作用至关重要。这一过程包含氧自由基和超氧化物的生成，且直接受组织中氧气浓度的影响。当氧分压降低至低于30mmHg时，PMNs的杀菌作用显著下降。



图5: 氧分压与白细胞杀灭金葡菌的关系

PMN介导的对需氧菌的杀灭，包括普通变形菌、鼠伤寒杆菌、肺炎克雷柏菌、粘质沙雷氏菌、绿脓杆菌和金葡菌等，在低氧状态下会消失。增加氧气浓度被证实可以减少感染。当在外科手术中给与氧气和术后给予两小时吸氧，感染率下降54%。因此，组织氧浓度的增加有益于PMNs的杀菌作用和预防感染。

高压氧与感染

高压氧有6中作用来对抗临床感染：

给与因感染发生缺氧的组织以支持；

激活中性粒细胞，并强化其作用；

加强巨噬细胞活性；

抑制细菌生长；

某些细菌内毒素的释放被抑制；

强化抗生素作用



图6: 伤口细菌生长与氧分压

图7: 高压氧强化抗生素作用

高压氧的副作用

虽然高压氧有很好的安全记录，但在临床应用时也要清楚其潜在的副作用和并发症。

耳部和鼻窦气压伤：中耳气压伤是高压氧最常见的副作用。发表文献显示其发生率为2-17%，笔者在老年伤口患者中的经验与此一直。幸运的是大部分气压伤案例均属轻微，可以通过教授患者捏鼻鼓气法（Valsalva manoeuver）、减缓加压速率、或尝试其它方法如捏鼻喝水等来预防。

鼻旁窦也是可能发生气压伤的部位。因此，患者有感冒、上呼吸道感染、或过敏性鼻炎不适合接受高压氧治疗。如果患者在加压过程中发生了鼻窦气压伤，应暂停治疗并给与适当处理。0.05%的盐酸羟甲唑啉鼻喷雾或许有帮助。

近视：一些接受高压氧治疗的患者会发生可逆性近视。高压氧对于晶状体的作用还不太清楚，但可能是由于晶体蛋白的氧化改变。治疗停止后，屈光度通常会在几周内恢复到治疗前状态。晶体变化程度与高压氧治疗的剂量和频率有关。伤口患者通常会接受20至50次高压氧治疗，大部分为30次或更少。

充血性心脏病的加重：高压氧可以通过其血管收缩作用而增加周围血管阻力。健康狗接受高压氧后出现心率和心排量下降。左室回流血液在高压氧治疗时会减少。笔者所收治的严重充血性心衰患者曾出现接受高压氧治疗后突然发生急性心功能下降。因此，对于心脏射血分数小于35%的患者一般不能给与高压氧治疗。

氧惊厥：呼吸高压氧达足够时间可以发生癫痫大发作。某些个体对氧气较为敏感，但诱发惊厥的所需剂量变化相当大。确切机制不清，可能与大量氧自由基进入脑组织有关。笔者中心伤口治疗时，每次给与2.4大气压氧气90分钟，分为三次，每次30分钟，治疗间隔中给与10分钟空气。按此方法，惊厥发生率非常低，1:10000。

肺气压伤：是高压氧相关的一种潜在的严重并发症。损伤与压力改变有关，仅出现在减压期。肺损伤的发生前提是存在阻塞区，如声门关闭、或支气管阻塞。随着周围环境减压，阻塞区域内的气体膨胀而损伤肺组织。

未经治疗的气胸是高压氧的绝对禁忌证，气胸患者在接受治疗前必须先插入胸管。如果在高压氧治疗过程中出现气胸，减压前必须要先插入胸管，避免恶化。患有严重的阻塞性肺病的患者，入未经治疗的哮喘或严重的COPD，有发生气胸的风险，不应给与高压氧。

Conclusion

高压氧对于急性和慢性伤口来说是有效的治疗手段，对于损伤和愈合组织有多重作用。缺氧组织、再灌注损伤、腔室综合征、挤压伤、皮瓣危象、慢性伤口、烧伤和感染等均对高压氧有良好反应。